实验环境的温度控制对于以小鼠为实验载体的人类生理学实验有着至关重要的影响

通过将实验鼠所在的环境调整到更高的合适温度，就可以减少实验鼠与人类之间的一些“物种差异”。如果没有策略性的按需求调高实验中的环境温度，可能会在将从实验鼠身上实验得到的一些研究结果，转化成人类的代谢疾病的研究结果时，产生一些错误，而这些错误往往会被认为是“物种差异”。

为了方便人类实验人员和看护人员，并且为了降低成本，通常将小鼠饲养在低于其热中性的环境温度下。我们的舒适和财政节俭付出的代价可能包括对研究结果的不恰当解释，甚至损害实验结果对人类生理和疾病的可译性。出于实用和科学的原因，小鼠已成为生物医学研究中广泛选择的模型生物。小鼠在实验室环境中茁壮成长和繁殖良好，并且可以经济地圈养，而且，现在广泛地利用更先进的实验方法，来改变基因表达并特异性地评估分子、细胞、组织或系统生物学。重要的是，这些物种之间的基本代谢和生理机制通常是守恒的。例如，老鼠是杂食性动物，分阶段进食，而老鼠的胃肠道在发育和功能上很大程度与人类相似。

尽管有这些明显的优势，但在利用小鼠理解和治疗人类疾病方面仍存在一些障碍。我们通常认为这些障碍是物种差异，也就是小鼠基因组的差异，因为它们的进化路径与人类不同。例如，小鼠产生一种肝素结合的表皮生长因子——类似于生长因子，与人类不同，它不结合白喉毒素。这种基因组差异使小鼠对白喉毒素的毒性作用不敏感，并使它们成为了解白喉毒素对人类影响的不良模型。然而，这些差异可以通过在特定细胞类型中表达和激活人肝素结合的表皮生长因子–类生长因子，来选择性的对实验鼠进行基因编辑、敲除。由此，如果使用得当，可以利用物种之间的差异来深入了解相似之处。

与人类不同的是，大多数实验室小鼠都处在轻微的冷应激状态下

虽然我们应该清楚地考虑物种之间的遗传差异，但我们也应该意识到，实验本身的执行方式可能会导致实验结果上的差异。其中，值得进一步研究的因素是环境温度，在现代世界，人类大部分时间都在接近热中性的温度下生活，而实验鼠的饲喂环境温度在绝大部分时候都是远低于热中性的需求的。热中性是指仅为维持基础代谢率而消耗能量的环境温度范围。当环境温度比热中性温度低时，温血生物会燃烧额外的能量来维持它们的核心体温，而在温度高于热中性时，生物体也会消耗额外的能量来冷却自己。

小鼠和人类的核心体温都保持在37°C左右；然而，体表组织和这两个物种的一些附属物温度都比较低，并且受到环境温度的高度影响。尽管小鼠和人类在调节热量损失方面有许多共同的行为和生理机制，例如血管扩张或皮肤血管收缩，但真正的物种差异来自小鼠的尾巴，这个约占实验鼠全身热量损失的5-8%。恒温动物能适应各种温度。事实上，只要有食物、筑巢材料和适应时间，老鼠在20°C的温度下都能很好地存活。然而，小鼠和人类更喜欢生活在温度等于或略低于热中性的环境中。影响热中性的因素包括体型、形状和组成、年龄、性别、衣服或毛皮、温度适应以及能量消耗。由于这些因素，小鼠的热中性通常比人类的高（~29-32℃）。因为老鼠通常被安置在非常适合人类工作人员的温度(20-22°C)的房间里，老鼠生存的环境温度几乎总是低于它们的热中性。因此，老鼠需要比人类使用更多的能量来维持它们的核心体温。

小鼠经历低温的程度也取决于它们的居住条件。群居的老鼠挤在一起更能保暖。老鼠热衷于筑巢，部分原因是为了抵御低温。最后，虽然通风笼架可限制笼间污染，但这增加了对流热的损失，从而进一步降低了笼中的环境温度，影响到小鼠的感官温度。不幸的是，在不同的研究环境中，小鼠所经历的环境温度无疑存在相当大的变化，但这种变化通常未被量化或纳入研究方法中进行考量。

环境温度对小鼠生理和病理生理的影响

在热中性条件下饲养的小鼠和室温条件下饲养的小鼠之间存在着重要的生理差异。例如，小鼠的心率比人类高得多，但这种差异的程度在很大程度上取决于环境温度。处于热中性的小鼠心率约为每分钟375次，而当温度降低到22°C时，小鼠的心率却增加到每分钟575次。因此，人类和小鼠之间心率的显著差异部分是由于居住条件而非物种差异。重要的是，心率与血压高度相关，在较低的温度下血压也会升高。小鼠冷适应的一个关键机制是交感冲动的增强，交感冲动会增加心率，并且很容易观察到去甲肾上腺素含量和脂肪沉积中的转换。虽然迷走神经是人类心率的主要调节器，但只有当小鼠保持热中性时，迷走神经张力在小鼠中的重要性才得以揭示。因此，当在热中性温度下对物种进行比较时，室温下似乎存在的物种差异消失了。

交感神经系统的激活对小鼠生理学的其他方面有着深远的影响。交感神经系统的激活导致免疫系统受到抑制，因为能量是从免疫系统引导到产生热量的。虽然这种反应可以适应短期的寒冷暴露，但交感神经驱动的慢性激活导致的免疫系统在这些条件下的运作与在热中性条件下不同。免疫细胞代谢、发热和对自身免疫性疾病的反应都在热中性时增加。这一观察结果影响了癌症领域，众所周知，在该领域中，热中性能够抵抗多种癌症的生长，并提高依赖免疫细胞功能的癌症疗法的疗效。

环境温度不仅影响代谢性疾病的发展，而且还影响评估治疗策略的潜力。由于小鼠表面积与体积之比大于人类，更大的热量损失导致小鼠需要按比例燃烧更多的能量以维持核心体温。当小鼠被安置在低于热中性的温度下时，这种差异会加剧，而代谢率的升高和棕色脂肪组织的激活会影响它们的体重和身体组织构成。人们对免疫系统在代谢性疾病中的作用的日益认识，产生了一个称为免疫代谢的领域。然而，就像在免疫肿瘤学中一样，通过研究具有长期激活的交感神经系统的小鼠，将小鼠的发现转化为人类的能力受到了很大的限制。例如，在热中性环境下饲养的高脂饮食的小鼠，比在室温下饲养的小鼠获得了更多的脂肪组织，积累更多的肝脏脂质，并且具有升高的葡萄糖耐受不良和更多的脂肪组织炎症。不难想象，这些差异不仅会影响我们对代谢疾病进展的看法，也会限制我们将这些结论应用于人类疾病的能力。

归根结底的来说，环境温度（热中性）是物种差异的最突出的例子，这种差异是由实验的性质而不是遗传差异造成的。即使越来越复杂的基因小鼠模型的生产，提高了“人源化”小鼠的能力，但使小鼠更类似于人类的最重要的一步，是让它们的生存环境更接近热中性。然而，全面和一致地解决环境温度问题的代价还是很高的。将小鼠安置在可以进行温度调节的饲喂环境中是需要付出更多的代价的，因为这大大增加了即使是简单实验所需的劳动力，并使一些复杂的生理实验更加的困难。由于供暖、通风和空调系统的设计是为了保持规定的空气变化水平，因此通常不可能提高实验鼠饲养环境的温度。另外，在一个设置有鼠标热中性（～ 30 ° C ）的房间里工作，对于穿着合适的个人防护设备的人来说是相当具有挑战性的，在某些条件下甚至可能是危险的。最后，目前还不太明确的是，该在何种情况下需要 30 ° C 的温度，或者，小幅度的提高饲养环境的温度是否就足够了。

什么时候需要将实验鼠安置在热中性环境中饲养？

根据标准饲养条件下的肥胖小鼠身上取得的研究结果，研究者们也成功的验证了食欲抑制剂导致人类体重减轻的能力，这意味着调节食物摄入的机制并没有因为热中性的原因，产生了足够的偏差来误导研究人员的实验结果。

尽管如此，饲养环境的温度还是对小鼠的每日食物摄入量产生迅速而深远的影响。所以，对于研究与食物摄入量无关的一些生理变化相关的试验时，除了室温外，评估参与实验的小鼠的热中性相关的指标还是很重要的。

考虑这样一种情况:基因或药物干扰导致全身代谢增加，以及米色和棕色脂肪组织产热升高，从而防止肥胖。虽然该处理可能直接刺激适应性产热，但它也可能降低皮肤的绝缘性能，从而间接刺激米色和棕色脂肪活动的热量损失。在这种情况下，如果在热中性环境下的小鼠也能预防肥胖，那么与仅在室温下观察到的预防肥胖的效果相比，其结果更有可能适用于人类。此外，被发现改变代谢功能并受交感神经张力增加影响的免疫系统操作，必须在热中性状态下进行测试，以评估它们是否与人类的代谢调节有关。

老鼠和人类之间的许多物种差异可以用实验来解决。如果不能以系统的方式做到这一点，就有可能因为没有调节饲喂环境温度的设置，而破坏从老鼠身上的发现，转化为对人类疾病和治疗的认知。

原文下载：

Mice as experimental models for human physiology: when several degrees in housing temperature matter (下载727 )

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