实验鼠的发展由来

小鼠起源于中国。

至少在3000年之前人类已经注意到小鼠性状的遗传。在公元前1100年中国已经使用花老鼠（spotted mice）一词。在中国历史上，人们曾经把小鼠作为宠物，因为小鼠的颜色多样，白色（白化，称为Albino）小鼠、黄色小鼠、花老鼠等。后来从南京到日本，再到达欧洲作为宠物，在英国甚至成立了国家小鼠俱乐部（National Mouse Club）。遗传学研究证明，这些小鼠起源于中国。在西方受到青睐的小鼠中，还包括一种小鼠称为Japanese waltzing mice（日本华尔兹老鼠）。他们认为这是来自日本的。现在已经证明，这种小鼠最初也是源自中国（南京）。

到了1664年，Robert Hooke用小鼠进行大气研究，标志着小鼠开始作为实验动物来使用。

一般，实验中所使用的老鼠可以分为mouse和rat，我们分别称其为小鼠和大鼠，二者的区别不仅仅在体型上，这两大类实验鼠完全是两个不同的物种。小鼠一般是指小家鼠，学名Mus musculus，而大鼠别名为褐鼠、大白鼠等，其祖先是由褐鼠演变而来，学名Rattus norvegicus，他们的生理结构、生活习性和研究用途都有比较大的差别。由于小鼠更广泛地被用于生物学实验，所以本文将主要介绍实验小鼠（laboratory mouse）。

从16世纪起，小鼠就被少数西方科学家用于比较解剖学研究，19世纪，孟德尔曾试图用小鼠毛色来进行遗传学研究，但是他的上级嫌弃小鼠气味太重，于是孟德尔这才改用豌豆来做实验，从豌豆中发现了遗传学两大定律。

在1902年，William Castle使用小鼠研究小鼠的遗传，从此启动了当代小鼠基因研究。

现在我们在使用的很多小鼠品系，都可以追溯到美国马萨诸塞州的格兰比的一个农场。农场主Lathrop（Abby Lathrop，1868～1918）——人们称她为“格兰比的小鼠女人”，她在她的农场中饲养并出售来自世界各地的不同品种的小鼠。Lathrop是一名女教师，退休后经营家禽养殖生意不顺而转向饲养和繁殖大鼠和小鼠等动物销售给爱好者，后来又向科研单位和大学大量销售，生意红火。当时的小鼠品种包括当地的野生小鼠、日本华尔兹小鼠(Waltzing mice)，通过驯养繁殖后销售，同时，还与Castle（William E. Castle）等研究人员合作进行近交繁殖。

实验鼠目前主要分为近交系和远交系两类小鼠，远交系小鼠是来自随机交配亲本、个体间遗传背景各异的小鼠，例如常见的KM小鼠、ICR小鼠、SD大鼠等，而近交系在现代实验室中则应用更为广泛，近交系鼠是通过近亲繁殖，不同个体间98%以上基因座为纯合状态的小鼠品系，包括常见的C57、BALB/c小鼠和Wistar大鼠等，下面主要介绍近交系小鼠。

20世纪初，孟德尔遗传定律在沉寂了三十余年后被人们重新重视，许多科学家纷纷在小鼠上验证孟德尔遗传定律，其中包括William Ernest Castle和Lucien Cuénot，他们的工作证明了孟德尔遗传定律在动物中也是适用的，因此开启了哺乳动物遗传学研究的时代。

1902年，哈佛大学商学院的哺乳动物基因专家William E. Castle与Lathrop合作，并从那里得到了一些小鼠，用来研究小鼠不同毛色遗传。

当时立特（Clarence Cook Little，即 C.C. Little，1888～1971）是哈佛的本科生，有机会进入Castle的实验室学习，师从William Ernest Castle，因此共同开展小鼠毛色遗传研究工作。他希望得到更均质且稳定的小鼠品种用于研究。他们明白，使用纯种小鼠（纯合子小鼠，homozygous mice）来研究遗传是极其重要的，他从Lathrop那里购买小鼠，将小鼠同胞（兄弟姐妹）之间进行交配（brother×sister mating，也称为b×s）繁殖，对后代（F1代）再如此，得到的第二代（F2）再重复，如此继续，让小鼠兄妹间近亲繁殖了近20代，最后他得到了DBA小鼠（毛色为淡棕色）——在1909年建立了历史上第一个近交品系小鼠，这也意味着现代实验室小鼠的诞生。

Castle和Lathrop被认为是当代近交系小鼠开发的鼻祖。

走在时代前列的领头人是Clarence Cook Little和Halsey Bagg。

另一边，纽约纪念医院的Halsey Bagg繁育了白化小鼠，世界各地的研究者利用Bagg的白化小鼠创造了许多新的小鼠近交系。哥伦比亚大学的Leonell Strong将Bagg的白化雌鼠和Little的白化雄鼠交配，经过很多代近亲繁殖之后产生了新的近交系——品系A，该品系的肺癌发生率很高。Strong还将品系A小鼠与DBA小鼠繁殖在一起，创造了C3H品系，该品系的每只雌鼠都会在六个月大时罹患乳腺癌。1922年，冷泉港的研究者E.C. MacDowell用Bagg的白化小鼠创造了BALB/c小鼠。除了毛色稍微温和（白色、淡棕色）的小鼠，1921年Little用Abby Lathrop的小鼠株交配获得毛色为黑色的C57BL小鼠。

几种常见的小鼠品系

1929年，Little在缅因州创立了Jackson laboratory，向全世界的实验室提供小鼠，到今天，Jackson lab生产的小鼠已经成为很多生物学研究的标准工具鼠，每年有超过300万只JAX小鼠被输送到世界各地的实验室。

20世纪70年代末80年代初，分子生物学的兴起将小鼠研究带入了基因修饰的新时代。1980年，耶鲁大学的Jon Gordon和Frank Ruddle通过原核注射受精卵创造了第一只转基因小鼠。随后，Mario Capecchi和Oliver Smithies制造出第一批基因敲除小鼠。现在，对小鼠基因的改造随着新技术的不断涌现变得更加容易，利用CRISPR基因编辑技术得到一只基因敲除小鼠只需要一个月左右的时间。经过遗传改造的小鼠也越来越适应科研人员的不同研究需要，比如基于Cre-loxP系统的条件性基因敲除小鼠可以实现诱导且组织特异性的基因敲除。

经过几百年的发展，实验小鼠作为研究工具越来越符合科研上的多种要求，越来越为我们所用，整个的小鼠繁育、饲养、买卖和实验体系已经相当成熟。